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Última actualización: 15/1/2020
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Dalama B, Biagetti B, Mesa J. Eliminación renal de glucosa como tratamiento de la diabetes: de un antiguo método diagnóstico a una nueva forma de tratamiento
Medicina Clínica (Barcelona) (Med Clin (Barc))
mayo 2016
Volumen 146 página(s) 460-4

..."Efectos adversos de los inhibidores del cotransportador sodio renal de glucosa tipo 2 (iSGLT2):

La seguridad de los nuevos hipoglucemiantes orales es un tema primordial tanto para la FDA como para la EMA a raíz de las controversias relativas a los efectos de la rosiglitazona en complicaciones cardiovasculares. Existen directrices para evaluar el efecto sobre el riesgo cadiovascular de los nuevos fármacos hipoglucemiantes y promover estudios que controlen otros eventos adversos potencialmente graves. Otro aspecto importante es la tolerabilidad, pues son fármacos que deben de tomarse diariamente durante muchos años y su uso puede verse limitado por las alteraciones gastrointestinales como en el caso de la metformina y los análogos de péptido similar al glucagón tipo 1, las hipoglucemias y el incremento ponderal con la insulina, las sulfonilureas y las glinidas. Por este motivo, las agencias reguladoras controlan la tolerabilidad durante los ensayos y tras su comercialización mediante los registros oficiales de efectos adversos de fármacos.

Hipoglucemia

Es frecuente en el curso de un tratamiento con hipoglucemiantes orales, representa un factor limitante para lograr los objetivos de un buen control glucémico y facilita el incremento ponderal. En pacientes frágiles pueden conllevar caídas y deterioro cognitivo.

Los iSGLT2, por su mecanismo de acción independiente de la insulina, producen unas tasas muy bajas de hipoglucemia y de carácter leve. Asociados a metformina o pioglitazona fueron prácticamente similares a los comparadores. El mayor incremento se apreció en la asociación con SU o bien en terapia triple con metformina y SU, similar a la misma asociación pero sin iSGLT2. Con insulina no producen más hipoglucemias que cuando se asocia a otros HGO. Estos datos suponen un punto fuerte para estos fármacos, ya que permiten su combinación con otros sin incrementar el riesgo de hipoglucemia.

Cetosis y cetoacidosis

Recientemente, se han comunicado varios episodios de cetosis y cetoacidosis (CAD) denominada euglucémica en el curso de tratamientos con iSGLT2, la mayoría en casos de DM1. El dato más característico y relevante de este tipo de CAD es que los pacientes no reconocieron la descompensación por ausencia de los síntomas clásicos, por lo que no incrementaron la dosis de insulina e incluso la disminuyeron. Esta descompensación se caracteriza por glucemias inferiores a 300 mg/dl, que no hacen sospechar que la sintomatología sea secundaria a una CAD. Es importante recordar que únicamente está aprobada la indicación en DM2 y no se puede utilizar en DM1 hasta que concluyan los ensayos clínicos en curso y la EMA se pronuncie sobre una posible nueva indicación.

Infecciones genitourinarias

Por su mecanismo de acción, pueden facilitar la aparición de infecciones urinarias y del tracto genital. Una revisión sistemática, analizando los datos de seguridad en los casos tratados con dapagliflozina que incluyó 12 estudios con 4.545 pacientes, mostró asociación entre infecciones genitales micóticas y tratamiento (el 5% de los tratados frente al 0,9% del grupo placebo). Estas fueron de naturaleza leve y respondieron a la terapia antifúngica estándar, con tasas de presentación en mujeres premenopáusicas con historia de infección genital previa y obesidad 7 veces superiores a las de los varones.

Las infecciones del tracto urinario (ITU) habituales en pacientes con DM2 no aumentan de forma significativa con el uso de los iSGLT2. Los estudios con dapagliflozina muestran un mínimo incremento con respecto a placebo. Las manifestaciones fueron las habituales, respondieron a los antibióticos convencionales y no obligaron a suspender el tratamiento, aunque se ha comunicado algún caso de pielonefritis. Como factores predisponentes figuran la edad superior a 65 años, el sexo femenino y la historia de ITU recurrentes. Se han comunicado datos similares con empagliflozina y canagliflozina.

Seguridad cardiovascular

Aunque los iSGLT2 han demostrado un efecto beneficioso sobre los factores de riesgo CV, cumpliendo las normativas de las agencias reguladoras, se han tenido que realizar estudios específicos de seguridad CV.

El estudio DECLARE-TIMI58 incluyó a 27.000 pacientes y fue diseñado para evaluar el efecto de dapagliflozina sobre la incidencia de muerte CV, infarto de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV) isquémico no mortales en DM2 y alto riesgo de eventos CV. El objetivo primario fue el tiempo hasta el primer evento incluido en la variable combinada de muerte CV, IAM y ACV isquémico no fatales. En un estudio de simulación a 20 años, la adición de dapagliflozina al tratamiento habitual mostró una reducción en la incidencia de IAM, ACV y muerte CV del 13,8, el 9,1 y el 9,6%, respectivamente. Aunque estos hallazgos parecen descartar que incremente el riesgo CV, habrá que esperar a abril de 2019, momento de finalización del estudio.

En el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), cuyos resultados intermedios fueron empleados para su aprobación por la FDA, no se apreció daño CV en los primeros 18 meses de tratamiento. Se incluyó a 4.339 pacientes con enfermedad CV establecida o con factores de riesgo de presentarla y los resultados se esperan en 2017.

Recientemente, se han dado a conocer los resultados del estudio Empagliflozin Cardiovascular Outcome (EMPA-REG-OUTCOME), que incluyó a 7.020 pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida, diseñado para examinar los efectos a largo plazo de la empagliflozina añadida al tratamiento habitual sobre la morbimortalidad en esta población. La variable principal fue una combinada de muerte CV, IAM o AVC no mortales. En el grupo de empagliflozina, esta se redujo un 14% frente a placebo. Es destacable el importante descenso en la muerte CV (38%) y en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (35%). La disminución en la muerte CV no se debió a un evento específico y se observó en todos los que la componían. No se objetivaron diferencias en las tasas de IAM y AVC no mortales. Se trata del primer estudio que demuestra de manera evidente que un HGO desciende los eventos CV en diabéticos con enfermedad CV establecida, confirmando también la seguridad de los iSGLT2. Aunque estos resultados son alentadores y con importantes implicaciones clínicas, es necesario plantearse cuestiones relativas a si son aplicables a otros perfiles de pacientes con DM2, si representan un efecto de clase y los mecanismos responsables del descenso en la muerte CV, entre los cuales, la rápida reducción en los meses iniciales de los eventos CV en el grupo tratado con empagliflozina indica un mecanismo hemodinámico de acción".