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Cohen D. Rivaroxaban: can we trust the evidence?
British Medical Journal (BMJ)
3 de febrero 2016
Volumen 352 página(s) i575

Los resultados del ensayo ROCKET AF, en el que se comparó rivaroxabán con warfarina para la prevención del accidente vascular cerebral (AVC) isquémico en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular son seriamente puestos en duda por esta investigación.

Se debía vigilar el valor de la INR en los pacientes aleatorizados a warfarina, y el dispositivo que fue distribuido a los 1.200 centros participantes en el ensayo era defectuoso, y daba resultados inferiores a los reales, lo que dio lugar a incrementar las dosis de warfarina, que a su vez dieron lugar a una mayor incidencia de hemorragia, de manera que rivaroxabán apareció como más seguro que la warfarina. El dispositivo fue posteriormente retirado del mercado por la FDA, en diciembre de 2014.

[El Dr Krumholz, de JW, declaró que si se pusieran a disposición pública los resultados del ensayo, sobre todo los relativos a las pruebas de INR, se reduciría la incertidumbre sobre el ensayo. En cualquier caso, la validez del ensayo está en duda hasta que un análisis independiente aclare la situación, y pidió su retirada por el NEJM, así como la publicación de una Declaración de Preocupación por la validez del ensayo.]

En una carta enviada al NEJM (todavía no publicada), mostrada a la redacción del BMJ, el antiguo revisor de fármacos cardiovasculares y renales de la FDA Thomas Marciniak afirma: “El cuidado de los pacientes del grupo control con warfarina parece haber estado comprometido”. Dos asesores de la FDA (supuestamente uno de ellos era Marciniak) recomendaron no aprobar la comercialización del fármaco.

En septiembre de 2015 el BMJ preguntó a los investigadores del ensayo sobre la retirada del dispositivo. Estos investigadores eran de Baker, J&J y el Duke Clinical Research Institute. Ninguno de ellos respondió, pero un portavoz de J&J se puso en contacto con el BMJ para declarar que “no eran conocedores de tal retirada”. El BMJ también preguntó si durante el ensayo se habían recibido quejas de mal funcionamiento de algún dispositivo. Nadie respondió a estas preguntas.

En septiembre el BMJ también se puso en contacto con la EMA y con la FDA. Ambas dijeron que no sabían que el dispositivo retirado había sido utilizado en el ensayo ROCKET-AF. Se trata de una situación inédita: ¿qué ocurre cuando el dispositivo utilizado en un ensayo clínico fundamental para la probación de un fármaco resulta ser defectuoso? En noviembre la EMA respondió que estaba investigando la cuestión, y posteriormente informó a la prensa: “Debido a un defecto se cree ahora que el dispositivo de medición de la INR “puede haber tenido un impacto sobre los resultados de la coagulación en algunos pacientes del grupo warfarina”.

Mientras tanto portavoces de Bayer y de J&J han declarado en varias ocasiones que han realizado varios análisis de sensibilidad, que confirman los resultados y el positivo perfil de la relación beneficio/riesgo de rivaroxabán.

Además de la validez de los resultados del ensayo ROCKET-AF, esta cuestión ha dado lugar a preguntas de orden más general, sobre los criterios y las prácticas de aprobación de dispositivos sanitarios por las agencias reguladoras, así como las presiones ejercidas por las compañías para facilitar su aprobación sin demasiadas revisiones.

La EMA ha informado al BMJ que ha solicitado análisis de datos. Durante el ensayo se determinó la INR al cabo de 12 y d 24 semanas en un laboratorio central, además de las determinaciones realizadas con el dispositivo citado en los centros del ensayo. Se compararán ambos resultados para saber mejor si el dispositivo defectuoso pone en duda la integridad de los resultados del ensayo.

Marciniak ha declarado que no confiaría en un reanálisis realizado por la Universidad Duke, J&J o la FDA. “Dado que no se dieron cuenta de los problemas cuando debían, en dos ocasiones, no confiaría en nada que publiquen sobre la precisión de estos resultados”. Añadió que la única solución sería hacer públicos los resultados detallados, por pacientes, del ensayo.

Pero no parece que Bayer vaya a permitir esta publicación. Un portavoz de la compañía declaró al BMJ que esto se debe a que han firmado compartir información solamente sobre “informes de estudios sobre nuevos medicamentos aprobados en EEUU y la UE después del 1 de enero de 2014”.

Puede que esta historia acabe con alguna decisión beneficiosa para los pacientes. A finales de 2015 la EMA y la FDA se reunieron para discutir la necesidad de determinar los niveles en sangre de los anticoagulantes orales de acción directa, para poder ajustar la dosis y así mejorar la eficacia y la seguridad, todo ello a pesar de que las compañías fabricantes afirman que esto no es necesario. Estas reuniones se realizaron después que el BMJ revelara que Boehringer Ingelheim, fabricante de dabigatrán retuviera análisis efectuados en una agencia reguladora que demostraban cuántos casos de hemorragia grave se podrían evitar si se vigilara la actividad anticoagulante y se modificara la dosis en consecuencia.